חידושים בהבנה וטיפול במחלת אלצהיימר

מחלת אלצהיימר שייכת לקבוצת המחלות הנוירודגנרטיביות, מחלות בהן יש מוות מואץ של תאי מח עם איבוד איטי ומכאיב של תפקודים מוחיים כמו זיכרון,אינטלגנציה ותפקודים מוטוריים. קבוצת מחלות זו מכילה גם את מחלת פרקינסון ומחלת ניוון השרירים ALS ( מחלת לו גריג) וכן מחלות דמנציה שכיחות פחות.
הרפואה מתייחסת למחלות הניווניות המוחיות כמצבים בלתי הפיכים בעלי גורם לא ידוע . התרופות שיש לנו לטיפול במחלות אלו יכולות בחלק מהחולים מעט להקל על הסימפטומים אך לעולם לא לעצור את מהלך המחלה ובודאי שלא לרפא אותה.
בעיני הציבור מחלות אלו נתפסות כקללת זיקנה נוראית וכגזר דין לגסיסה איטית שמקלפת מאיתנו אט אט אבל בטוח את כל מה שמגדיר אותנו כבני אדם
לא מצאתי נתונים עדכניים לגבי מספר חולי אלצהיימר בישראל. דו”ח עדכני מ-2014 של איגוד האלצהיימר האמריקאי קובע ששכיחות המחלה מעל גיל 65 היא אחד לתשע. אם נניח שהשכיחות בארץ היא זהה אז יש כיום כ-תשעים אלף חולי אלצהיימר בארץ. לפי הדו”ח האמריקני הצפי הוא שהמספר יעלה ב-40 אחוז עוד עשר שנים וב- 2050 המספר יושלש.
למרות המחקר העצום שמושקע בהבנת המחלה, הטיפול התרופתי בה הוא כמעט ללא השפעה. גם התרופות החדישות והמתוחכמות ביותר לא ממש עוזרות.(1)
המחקר זיהה מנגנונים מטבוליים רבים שמופרעים במחלה- הצטברות חלבונים חוץ (ביטא עמילואיד) ופנים (חלבוני טאו) תאיים, חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי,מנגנוני דלקת, מטבוליזם של שומנים ואפוליפופרוטאינים, מתווכים הורמונליים, הפרעה בתפקוד נוירוטרנסמיטורים והקולטנים שלהם, התפשטות של רשתות פריונים, פגיעה בפלסטיות של תאי העצבים, ועוד ועוד (2). נכון להיום אין הבנה אינטגרטיבית מלאה של הפתוגנזה של המחלה אך יש אלפי מחקרים שמאירים זווית כזאת או אחרת במנגנון המטבולי הכל כך מורכב ולא פשוט כלל וכלל להבנה. הניסויים הקליניים מטבעם מתמקדים תמיד בתרופה אחת מול פלסבו. צורה זו של מחקר קליני מאבדת מידע חיוני ממחקר בסיסי מדעי ופוסלת פעמים רבות טיפולים בהכריזה עליהם כלא יעילים. בטיפול במחלות קשות כאלצהיימר מולקולה אחת תתקשה להתמודד עם שפע המנגנונים והמדיאטורים של המחלה וכדי להוכיח את יעילותה ובודאי למניעת המחלה תדרש לשנות מחקר ארוכות. התהליך הוא כמובן גם יקר להחריד וגם איטי להחריד ונכון להיום אין ממש ביומרקרים פשוטים דרכם אפשר למדוד השפעה של תרופה כמו רמות כימיקלים בדם או בדיקות הדמיה פשוטות. יש היום מיפויים מתוחכמים שצובעים את צברי החלבונים ביטא עמילואיד וטאו אך מאחר שאין תרופה והם יקרים, עדיין אין אלגוריתמים שמשלבים אותם במחקר הקליני. במצב כזה הרופאים הראשוניים בין אם הם רופאי משפחה או נוירולוגים פשוט מחכים עד שיצא משהו מהצנרת של חברות התרופות באישור ה- FDA . גם אם תאושר בעתיד הרחוק מולקולה אחת תחת פטנט סביר להניח שהיא לא תרפא את המחלה , אלא כמו התרופות הקיימות תשיג שיפור סימפטומטי קל במחיר כמו תמיד של תופעות לוואי בלתי צפויות.
לתוך התמונה העגומה הזאת נכנס ד”ר דייל ברדסן ,פרופסור לנוירולוגיה מארה”ב וחוקר בכיר של המחלה כבר עשרות שנים והציע שיטה אחרת לטפל במחלה(3). לשיטתו טיפול במחלות כל כך מורכבות חייב להיות מורכב גם הוא ולטפל בדומה לטיפול במחלות קרדיווסקולריות במיגוון מנגנונים- קרישתיות הדם, מנגנוני דלקת, הורדת לחץ דם, איזון סוכר וכו’.
נכון להיום הצטברה מסה קריטית של מידע מדעי המאפשרת לנו באופן מיידי ממש כרופאים ראשוניים להתחיל לבצע פעולות מניעה וטיפול במחלה.

אסקור להלן נקודות עיקריות מהמחקר שמצביעות לנו על אפשרויות מניעה מיידיות בקליניקה.

• מחקרים רבים הוכיחו את הקשר בין סוכרת ואפילו קדם סוכרת להתפתחות אלצהיימר(4). חולי סוכרת נמצאים בסיכון גבוה יותר ללקות באלצהיימר. וניראה שאנשים עם מצב קדם סוכרתי הם גם בסיכון ללקות באלצהיימר. יש חוקרים הקוראים לאלצהיימר סוכרת מסוג 3 ( להבדיל מסוכרת נעורים תלוית האינסולין שהיא סוג 1 וסוכרת מבוגרים שהיא סוג 2 בו לוקים סביב שישה אחוזים מהאוכלוסיה ).
  כמו כן משקל יתר גם הוא מקושר לעליית סיכון לאלצהיימר(5,6).
• ב- 2007 הותנע המחקר המדעי של המיקרוביום אותה אוכלוסיית חידקים ענקית הנמצאת בתוכנו . פרוייקט המיקרוביום האנושי יצא לדרך בחסות המכון הלאומי לבריאות בארה”ב. בשמונה השנים שחלפו מאז למדנו רבות על אוכלוסיית חידקים זו. מספר החידקים בגופנו גדול בעשרות מונים ממספר תאי גופנו . עשרות טריליונים לעומת טריליונים בודדים. רוב החידקים מרוכזים במעי ומשם הם משפיעים באופן ישיר ועקיף על כל מערכת בגוף. הם כל הזמן ” מדברים” עם מערכת החיסון, הם מפרישים חומרים חיוניים לבריאותנו בייחוד בריאות המח והלב כמו חומצות שומן קצרות , הם מגינים בגופם מפני מזהמים “רעים”, הם עוזרים למעי לייצר כימיקלים רבים בינהם סרוטונין וגלוטמט ו – BDNF (מולקולה שתומכת בתפקוד תקין של תאי מוח) שמיוצרים גם במח. ומשמשים שם כמתווכים עצביים, הם עוזרים לנו לעכל את המזון, הם מנטרלים רעלים ופועלים כמו כבד “קדמי” הנמצא בעצם מחוץ לגוף בתוך חלל המעי. במחקר פרמינגהם התגלה הקשר בין רמות נמוכות של BDNF לדמנציה (7)
  כאשר מספר החידקים הרעים עולה ויחד עם זאת מוגברת החדירות של קיר המעי (IMPAIRED GUT PREMEABILITY) תוצרי הפרשה ופסולת של החידקים ואף שאריות חידקים זולגים לתוך זרם הדם שלנו. אחד מתוצרי ההפרשה הוא ה- LPS . ליפופוליסכרידים אלו הם חלק ממעטפת התא של חידקים גרם שליליים החיים במעי. עלייה ברמת ה- LPS בדם נקראת על ידי מערכת החיסון כסכנה ומעוררים תגובה דלקתית. אותם ליפופוליסכרידים חודרים את מחסום הדם-מח ומעוררים תגובה דלקתית גם במח. רמות גבוהות שלהם נמצאו אצל רוב חולי אלצהיימר ובאופן משמעותי אצל חולים בדיכאון וב ALS למשל (8,9)
• רמות הומוציסטאין גבוהות נמצאו קשורות לשכיחות גבוהה יותר של אלצהיימר(10). רמות הומוציסטאין גבוהות מקושרות גם למחלות לב וכלי דם. מאחר שהומוציסטאין הוא ביומרקר קל למדידה הספרות עשירה במחקרים על הקשר בין חומצת אמינו זו לבריאות המח. הומוציסטאין משתתפת באחד מהצירים המרכזיים המטבוליים בגוף – מעגל המתילציה. נדיר שרופא המשפחה פוגש בדרכו את מעגל המתילציה אך עקב שכיחות אחת המוטציות הפוגמות בתפקוד מעגל זה רבים מהמקרים בקליניקה שלכאורה הם לא קשורים כמו דיכאון או הפלות או קרישתיות יתר או מחלות לב או תת פעילות של בלוטת התריס מקושרים ל – SNP (Single nucleotide polymorphism)גנטי שכיח באוכלוסיה הנקרא MTHFR . פגיעה באנזים מרכזי במטבוליזם של חומצה פולית גורם לפגיעת שרשרת במעגל ההומוציסטאין מתיונין ובמעגל המייצר סרוטונין ודופאמין ובמעגל המייצר את הגלוטטיון נוגד החימצון האנדוגני העיקרי של הגוף. אפשר ל”עקוף” מוטציה זו על ידי מתן חומצה פולית משופעלת מתיל B12 וטרימתיל גליצין (TMG הנקרא גם בטאין) (11,12)
• מרקרים דלקתיים כמו CRP ו- TNFנמצאו בשכיחות גבוהה משמעותית בחולי אלצהיימר. הקשר הזה הביא חוקרים לתת אטנרספט –חוסם TNF הניתן לחולים בדלקת פרקים בד”כ לחולי אלצהיימר במחקר התחלתי (13).
• בכל המחלות הנוירודגנרטיביות יש שיבוש בתפקוד המיטוכונדריה. המיטוכונדריה מעבר לתפקידה בייצור אנרגיה היא ציר מרכזי במעגל החיים של התא ואחראית על תהליכי אפופטוזיס . המיטוכונדריה גם מווסתת את ריכוז הסידן בתא וגם יחד עם הגרעין מווסתת תהליכים דלקתיים בתא. כמו כן המיטוכונדריה היא המקור העיקרי לרדיקלים חופשיים הנקראים – REACTIVE OXYGEN SPECIES. רדיקלים אלו הן תוצר פסולת של של תהליך הפקת האנרגיה בשרשרת האלקטרונים ( ELECTRON TRANSPORT CHAIN ). באופן מובנה במערכת זולגים לעיתים אלקטרונים ופוגשים אטומי חמצן וטוענים אותם במטען שלילי. הרדיקלים החופשיים בכמות מדודה מהווים חלק ממנגנון האיתות (signaling ) התוך תאי. עקה חמצונית עקב ROS אמורה להיות מנוטרלת על ידי נוגדי החימצון שהגוף עצמו מייצר במיטוכונדריה העיקרי מבינהם הגלוטטיון (14-16). עקה חימצונית משבשת תהליכי איתות תוך תאיים ופוגעת בתהליכים מטבוליים תוך תאיים וגורמת לפגיעה בדנ”א בייחוד בדנ”א המיטוכונדריאלי חסר מנגנוני ההגנה והקרוב ל”מנוע הבעירה”. עקה זו למעשה מעורבת הן כביצה והן כתרנגולת בתהליכים פתוגניים רבים בגופנו.
•  השפעת התזונה על דמנציה נחקרה בעיקר לגבי התזונה הים תיכונית המפורסמת (17) ולגבי תזונה קטוגנית (KETOGENIC DIET ) . דיאטה קטוגנית ידועה יותר ממאה שנה כעוזרת לאפילפסיה והיא טיפול מוכח וידוע לאפילפסיה עמידת תרופות בילדים. דיאטה זו בוריאציה ידועה שלה נקראת דיאטת אטקינס. המצב הקטוגני משמעו שהגוף מסתמך על גופי קטון כמקור לאנרגיה במקום גלוקוז. התגלה שהן הלב והן המח עובדים אנרגטית בצורה יעילה יותר בקטוזיס קל. אחת השיטות המקובלות והקלות ביותר לביצוע להשגת מצב קטוטי קל היא צום לסירוגין (INTERMITTANT FASTING ). 12 שעות צום גורמות לגוף לכלות את מאגרי הגליקוגן שלו ולעבור לשריפת שומנים. דרך אחרת היא דרך הוספת גופי קטון כתוסף תזונה (18,19)
• שינה ,אנחנו יודעים זה מכבר, חיונית להתרעננות של המח. בשעת השינה המח מבצע את מה שמקביל ברקמות אחרות לניקוז לימפטי. פגיעה בשינה ובמעגליות השינה (circadian rhythm ) מעלה את הסיכון לדמנציה(21,20).
• ויטמין D זכה לכמות מחקר עצומה שהראתה שהויטמין הוא בעצם הורמון סטירואידלי עם השפעה על מאות גנים. רמות נמוכות שלו שכל כך אופייניות בחברה ה”סולארופובית” שלנו עתירת קרמים להגנה ודלה במקורות תזונתיים כמו דגי ים שמנים,כבד,חמאה ופטריות, מקושרות למחלות קשות רבות כסוגי סרטן שונים,טרשת נפוצה,אוסטיאופורוזיס ,מחלות אוטואימוניות ועוד. הרמה הפונקצינלית שלו כמו רמות ויטמינים ומינרלים אחרים ( בי-12 ברזל מגנזיום ועוד) כנראה אמורה להיות הרבה יותר גבוהה מערכי המעבדה הסטנדרטיים וצריכה להיות מעל 40-50. (22)
• פעילות גופנית ידועה כבר שנים רבות כמונעת תהליכי זיקנה מוחיים ולמעשה זו אחת ההמלצות היחידות שרופאי משפחה נותנים למטופלים עם ירידה קוגניטיבית. פעילות גופנית גם מחזקת את המשפט הידוע “מה שטוב ללב טוב גם למח”.
• שורה של מרכיבי צמחים מינרלים ומולקולות שונות הראתה יעילות במחקרי אין ויטרו ואין ויוו כמעכבת מנגנוני אלצהיימר. הצמח הנחקר ביותר הוא הכורכום (27). שורש כתום זה התגלה באלפי מחקרים כבעל תכונות מרפאות במספר גדול של מצבים קליניים. צמח אחר גם הוא הודי –אשווגנדה גם נחקר לא מעט (28). מולקולה מעניינת מאד שאני משתמש בה הרבה בקליניקה היא אל-קרניטין או אצטיל אל- קרניטין. הקרניטין משמש כנשא של חומצות שומן לתוך המיטוכונדריה ומשפר את התפקוד המיטוכונדריאלי. הוא נחקר למצבים קלינים שונים והראה יעילות מובהקת בטיפול בהפרעות זיכרון (29).
• מחלת אלצהיימר מכנסת תחת כנפיה מספר מנגונני הזדקנות מובהקים. מאחר שגורם הסיכון הגבוה ביותר למחלה הוא הגיל עצמו. אחד הגרנטולוגים המובילים בעולם ד”ר אוברי דה גריי קבע בספרו הידוע שבעה מנגונני הזדקנות שמובילים לדבריו להצטברות של “ליכלוך” לאורך השנים (30).
  קיצור טלומרים, חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי, הצטברות חלבון /שומן חוץ תאיים,הצטברות חלבון/שומן תוך תאיים, הצטברות של חלבונים מסוכררים מתקדמים (ADVANCED GLYCATED ENDPRODUCTS ), שינויים גנטיים המובילים לסרטן, חוסר תפקוד תאי (SENESCENCE) בייחוד של מערכת החיסון. שבעת גורמים אלו ללא קשר למצב בריאותנו יגרמו לתהליך זקנה בלתי נמנע.

במחלת אלצהיימר דומה שאנחנו פוגשים את רוב המנגנונים האלו. חלבוני ה-ביתא עמילואיד הם הצטברות חלבון בפלקים חוץ תאיים שהם המאפיין הפתולוגי הבולט ביותר של המחלה וזוהו על ידי ד”ר אלצהיימר כבר ב-1905 (תקופה שהרופא היה גם הפתולוג), חלבון הטאו והצברים התוך תאיים שלו ( NEUROFIBRILATORY TANGELS ) הם מאפיין ידוע נוסף של המחלה. לחולי דמנציה יש את הטלומרים הקצרים ביותר, יש חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי, והקשר לעמידות לאינסולין אומר שקצב סיכרור החלבונים גבוה יותר בחולים אלו .
טיפול רב מערכתי לשיטתו של ד”ר ברדסן חייב להתייחס לכלל הגורמים הידועים שצוינו לעיל. וכך למרות שלכל מרכיב בטיפול יש השפעה קטנה הרי שביחד כל המרכיבים יהיו עם השפעה סינרגיסטית רבת עוצמה.
שיטת הטיפול בדמנציה או בשלב מוקדם יותר שלה של הפרעה קוגניטיבית קלה או בשלב של מניעה בלבד לפני הופעת קליניקה קוראת תגר כאמור על תהליכי אישור תרופות וטיפולים מאחר שהיא מכילה כל כך הרבה מרכיבים טיפוליים שזה יהיה בלתי אפשרי לחקור אותם בצורה כפולת סמיות ולא כל מטופל יקבל את אותו טיפול שכן הטיפול נתפר לפי מצבו. כך שלדוגמא מטופל שישן הייטב לא יקבל הנחיות להטבת השינה ו/או טיפול במלטונין מטופל עם רמות הומוציסטאין תקינות לא יקבל טיפול להורדתו וכן הלאה. מאחר שהטיפולים עליהם ממליץ ד”ר ברדסן הם כבר מאושרים לטיפול לאינדיקציות אחרות והם למעשה חסרי תופעות לוואי אין כל מניעה חוקית מלהשתמש בהם. זהו שינוי תפיסתי שלמרבית הרופאים קשה לעכלו, שכן אנחנו רגילים לטיפולים פרמקולוגיים שהם EBM וקיבלו אור ירוק מוועדת מומחים כלשהיא. המחקר ההתחלתי שאותו הציג ד”ר ברדסן במאמרו פורץ הדרך כלל בסך הכל 10 מטופלים עם רמות שונות של דמנציה מתוכם 9 חולים השתפרו וחולה אחת עם אלצהיימר מתקדם לא השתפרה. המחקר הקטנטנן למעשה מתעד את חולי האלצהיימר הראשונים אי פעם שמצבם השתפר לא פחות ולא יותר.
מחקר זה כהערת אגב מזכיר את התוכנית הטיפולית פורצת הדרך בטרשת נפוצה הנחקרת כיום ופותחה על ידי רופאה פנימאית מארה”ב – ד”ר טרי וולס. ד”ר וולס חלתה בעצמה בטרשת נפוצה בשלב מתקדם והצליחה לרפא את עצמה בתוכנית עם מאפיינים דומים לתוכנית של ד”ר ברדסן(31).
התוכנית הטיפולית היא אומנם מאד מסובכת כי היא מורכבת מלפחות 25 מרכיבים שונים והיא מתייחסת לכל אחד מהאספקטים של המחלה שחלקם הוזכרו לעיל, אך יש לזכור שמדובר במחלת אלצהיימר ולא בפריחה אלרגית במרפק.  התכנית היא ישימה באופן מיידי בקליניקה למרות שעמדה רשמית סטנדרטית יכולה להיות “זה רק מחקר התחלתי” “מדובר במספר קטן של חולים” , ” נחוץ מעקב ארוך טווח” וכו’. הזהירות הקלינית מובנת אך מדובר בשילובים שנחקרו בצורה כזו או אחרת רבות לאורך השנים ויש להם פרופיל בטיחות מצוין. ד”ר ברדסן אסף נכון להיום בתכתובת אישית איתו כבר מספר מאות של מטופלים ועוד מספר אלפי מטופלים מסביב לעולם.ויש לו מעקב של שמונה שנים כבר.

הנה לדוגמא המרכיבים של מחלת אלצהיימר  או MCI (פגיעה קוגניטיבית קלה) בהם הוא טיפל באחד החולים (3):

• חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי- מתן קיו 10, אל קרניטין,ליפואי אסיד ,סלניום,אבץ,צום של 12 שעות בלילה (כמעודד AUTOPHAGY, ומעודד ייצור ושיחלוף מיטוכונדריות).
• שיפור תזונה והורדת דלקת- תזונת דלת פחמימות ודלת דגנים.תזונה עתירת ירקות ופירות.
• שיפור עמידות לאינסולין- לא לאכול שלוש שעות לפני השינה וצום של 12 שעות  לפחות בלילה. תזונה דלת פחמימות.
• שיפור שינה – לפחות שמונה שעות שינה בלילה ולקיחת מלטונין לפי הצורך.
• שיפור מערכת העיכול- שימוש בפרוביוטיקה ובפרביוטיקה.
• אופטימיזציה של רמות הורמונים – טי3,4 , קורטיזול,אסטרוגן, פרגננולון.
• פעילות גופנית – 30-60 דקות 5-6 פעמים בשבוע.
• הורדת סטרס – יוגה,מדיטציה,מוזיקה.
• הורדת ייצור בטא עמילואיד – כורכומין, אשווגנדה.
• רמת ויטמין בי 12 מעל 500 . אם מתחת מתן מתיל בי12.
• רמת הומוציסטאין מתחת לשבע. אם גבוהה יותר מתן מתיל בי 12 חומצה פולית וטרימתילגליצין.
• רמות   CRP גבוהות-תזונה אנטיאינפלמטורית ,אומגה 3 .
• תמיכה סינפטית – אומגה 3 מסוג  DHA.
• רמת ויטמין די צריכה להיות 50-100 ומתן תוסף אם צריך.
• פעילות וגירוי מוחיים.
• מתן – MEDIUM CHAIN TRIGLYCERIDE – שמן קוקוס.
• מתן נוגדי חימצון- קומפלקס ויטמין  E (טוקופרולים וטוקוטרינואידים מעורבים),רזברטרול (פוליפנול המעניק ליין אדום את סגולות הריפוי שלו ונחקר באלפי מחקרים), תותי יער כחולים ( BLUE BERRIES ) ויטמין C .
• בירור הרעלת מתכות כבדות ואם יש אז טיפול בכלציה.
• בירור יחס אבץ נחושת וטיפול בהתאם.

האם טיפול כמו זה הוא הטיפול שיהיה עוד מספר שנים מובן מאליו ויילמד כבר בבתי הספר לרפואה?. אני מקווה שכן.  זה כמובן לא מתאים לכל מטופל אך לדעתי נכון להיום אין בעצם שום אפשרות אחרת לטפל במחלות כרוניות מורכבות אלא על ידי הפיכת כל אבן מטבולית ואיזון מרכיבים רבים ככל האפשר על ידי טיפולים תומכי תהליכים ולא רק על ידי תרופות פרמקולוגיות שבמהותן חוסמות או מעכבות תהליכים.
 

1. Phase 3 trials of solanezumab for mild-to-moderate Alzheimer’s disease.
Doody RS, Thomas RG, Farlow M, Iwatsubo T, Vellas B, Joffe S, Kieburtz K, Raman R, Sun X, Aisen PS, Siemers E, Liu-Seifert H, Mohs R; Alzheimer’s Disease Cooperative Study Steering Committee;Solanezumab Study Group.
N Engl J Med. 2014 Jan 23;370(4):311-21
2. Dynamic self-guiding analysis of Alzheimer’s disease.
Kurakin A1, Bredesen DE Oncotarget. 2015 Jun 10;6(16):14092-122.
3. Reversal of cognitive decline: a novel therapeutic program. Bredesen DE.
Aging (Albany NY). 2014 Sep;6(9):707-17.
4. Glucose levels and risk of dementia.
Crane PK, Walker R, Hubbard RA, Li G, Nathan DM, Zheng H, Haneuse S, Craft S, Montine TJ, Kahn SE, McCormick W, McCurry SM, Bowen JD, Larson EB.
N Engl J Med. 2013 Aug 8;369(6):540-8
5. Linking insulin with Alzheimer’s disease: emergence as type III diabetes.
Ahmed S, Mahmood Z, Zahid S.Neurol Sci. 2015 Aug 7
6. Midlife overweight and obesity increase late-life dementia risk: a population-based twin study.
Fratiglioni L. (2011). Neurology 76, 1568–1574.
7. Serum brain-derived neurotrophic factor and the risk for dementia: the Framingham Heart Study.
Weinstein G1, Beiser AS2, Choi SH3, Preis SR4, Chen TC5, Vorgas D5, Au R1, Pikula A1, Wolf PA1, DeStefano AL2, Vasan RS1, Seshadri S1 JAMA Neurol. 2014 Jan;71(1):55-61.
8. Circulating endotoxin and systemic immune activation in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (sALS).
J Neuroimmunol. 2009 Jan 3;206(1-2):121-4.
9. The gut-brain barrier in major depression: intestinal mucosal dysfunction with an increased translocation of LPS from gram negative enterobacteria (leaky gut) plays a role in the inflammatory pathophysiology of depression.
Maes M, Kubera M, Leunis JC.
Neuro Endocrinol Lett. 2008 Feb;29(1):117-24.
10. Critical levels of brain atrophy associated with homocysteine and cognitive decline.
De jager CA1, Neurobiol Aging. 2014 Sep;35 Suppl 2:S35-9. Epub 2014 May 15.
11. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism: epidemiology, metabolism and the associated diseases.
Liew SC1, Gupta ED2. Eur J Med Genet. 2015 Jan;58(1):1-10
12. Association between the MTHFR gene and Alzheimer’s disease: a meta-analysis
Hua Y1, Zhao H, Kong Y, Ye M. Int J Neurosci. 2011 Aug;121(8):462-71.
13. Etanercept in Alzheimer disease: A randomized, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial.
Butchart J1, Brook L1, Hopkins V1, Teeling J1, Püntener U1
Neurology. 2015 May 26;84(21):2161-8.
14. Therapeutic Approaches to Modulating Glutathione Levels as a Pharmacological strategy in Alzheimer’s Disease.Braidy N1, Zarka M, Welch J, Bridge W. Curr Alzheimer Res. 2015 Mar 24
15. Mitochondria-Targeted Protective Compounds in Parkinson’s and Alzheimer’s Diseases.
Fernández-Moriano C, González-Burgos E, Gómez-Serranillos MP.
Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:408927.
16. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases.
Lin MT, Beal MF
Nature. 2006 Oct 19; 443(7113):787-95
17. Association of mediterranean diet with mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis.
Singh B1, Parsaik AK2, Mielke MM3, Erwin PJ4, Knopman DS2, Petersen RC5, Roberts RO5.
J Alzheimers Dis. 2014;39(2):271-82

18. Ketogenic diet in neuromuscular and neurodegenerative diseases.
Paoli A1, Bianco A2, Damiani E1, Bosco G1.MC Neurosci. 2006 Apr 3;7:29
19. Study of the ketogenic agent AC-1202 in mild to moderate Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial.
Henderson ST, Vogel JL, Barr LJ, Garvin F, Jones JJ, Costantini LC. Nutr Metab (Lond) 2009;6:31
20. Sleep, circadian rhythms, and the pathogenesis of Alzheimer disease. Musiek ES1, Xiong DD1, Holtzman DM1 Exp Mol Med. 2015 Mar 13;47:e148
21. . Add-on prolonged-release melatonin for cognitive function and sleep in mild to moderate Alzheimer’s disease: a 6-month, randomized, placebo-controlled, multicenter trial
Wade AG, Farmer M, Harari G, Fund N, Laudon M, Nir T, Frydman-Marom A, Zisapel N
Clin Interv Aging. 2014;9:947–961
22. Low serum vitamin D concentrations in Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis.
Annweiler C, Llewellyn DJ, Beauchet O.J Alzheimers Dis. 2013;33(3):659-74
23. Diabetes and Alzheimer disease, two overlapping pathologies with the same background: oxidative stress.
Rosales-Corral S, Tan DX, Manchester L, Reiter RJ.
Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:985845
24. Nutrition and prevention of Alzheimer’s dementia.
Swaminathan A1, Jicha GA1 Front Aging Neurosci. 2014 Oct 20;6:282.
25. Blueberries and neuronal aging.
Shukitt-Hale B. Gerontology. 2012;58(6):518-23.
26. Resveratrol as a therapeutic agent for Alzheimer’s disease.
Ma T, Tan MS, Yu JT, Tan L.Biomed Res Int. 2014;2014:350516.
27. Curcumin structure-function, bioavailability, and efficacy in models of neuroinflammation and Alzheimer’s disease. Begum AN, Jones MR, Lim GP, Morihara T, Kim P, Heath DD, Rock CL, Pruitt MA, Yang F, Hudspeth B, Hu S, Faull KF, Teter B, et . J Pharmacol Exp Ther. 2008;326:196–208
28. Withania somnifera reverses Alzheimer’s disease pathology by enhancing low-density lipoprotein receptor-related protein in liver .Sehgal N, Gupta A, Valli RK, Joshi SD, Mills JT, Hamel E, Khanna P, Jain SC, Thakur SS, Ravindranath V. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109:3510–3515
29. Effects of acetyl-L-carnitine in Alzheimer’s disease patients unresponsive to acetylcholinesterase inhibitors.
Bianchetti A1, Rozzini R, Trabucchi M. Curr Med Res Opin. 2003;19(4):350-3.
30. ENDING AGING AUBREY DE GREY ST. MARTIN PRESS,NEW YORK 2007
31. Neuromuscular electrical stimulation and dietary interventions to reduce oxidative stress in a secondary progressive multiple sclerosis patient leads to marked gains in function: a case report
Reese D1, Shivapour ET, Wahls TL, Dudley-Javoroski SD, Shields R Cases J. 2009 Aug 10;2:7601.